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唐红教授团队揭示HBV rt181T突变的新致病机制

发布:2017-02-06 | 来源:国际肝病 | 浏览:608

在HBV已知耐药位点中,rtA181T是阿德福韦酯、拉米夫定等核苷(酸)类似物共有的耐药突变。四川大学华西医院感染性疾病中心唐红教授研究团队近期在Scientific Report杂志上报道了一项关于比较HBV rt181T/sw172*截断突变株和HBV rt181T/sw172L替换突变株生物学特性差异的研究,发现截短型HBsAg和替换型HBsAg对HBV的复制具有不同的调节作用。

慢性乙型肝炎治疗的关键是抗病毒治疗。但随着核苷(酸)类似物抗病毒疗程的延长,乙肝病毒(HBV)耐药突变逐渐增多。HBV发生耐药突变后不仅可使抗病毒药物的疗效降低,亦可引起病毒自身生物学特性发生变化并影响其致病性,有的耐药突变株甚至有可能增加肝细胞肝癌(HCC)发生的风险。在HBV已知耐药位点中,rtA181T是阿德福韦酯、拉米夫定等核苷(酸)类似物共有的耐药突变,但到目前为止HBV rtA181T突变的生物学和临床意义尚未完全阐明。

HBV rt A181T耐药突变系聚合酶RT区181位编码丙氨酸(A)的密码子变为编码苏氨酸(T)的密码子。目前临床发现,该RT区有两种核苷酸的突变模式可导致rtA181T变异(CTG GCN→CTG ACN和CTG GCN→ CTT ACN);但反映到重叠的S基因上,前者可引起S区172位编码色氨酸(W)的密码子变为终止密码子(TGG CTC→TGA CTC),而后者则可引起编码色氨酸(W)的密码子变为编码亮氨酸(L)的密码子(TGG CTC→TTA CTC),从而导致sW172*或sW172L突变的产生。sW172*突变可导致HBsAg丢失大部分C-末端疏水区,产生C端截短体从而形成截短型HBsAg,而sW172L突变则产生全长的替换突变型HBsAg。

该研究利用HBV体外细胞复制体系和体内复制小鼠模型,通过构建携带HBsAg截短和替换突变的复制型HBV重组质粒,观察HBsAg截短或替换突变对HBV转录复制的不同作用。

结果显示,HBV rt181T/sw172*截短突变株和HBV rt181T/sw172L替换突变株在体外细胞模型中的复制水平较野生株均有轻微降低;但相对于HBV rt181T/sw172L替换突变株,HBV rt181T/sw172*截短突变株转染的细胞上清中HBsAg和HBV DNA水平均明显降低。

然而在体内动物实验中,相对于野生型HBV和HBV rt181T/sw172L替换突变株,HBV rt181T/sw172*截短突变株转染的小鼠肝组织内HBV DNA复制水平明显增加且复制持续时间显著延长,HBsAg和HBcAg在肝细胞内的蓄积或表达亦明显增加;而HBV rt181T/sw172L替换突变株转染的小鼠肝组织内HBV DNA复制水平较野生株无明显改变,HBsAg和HBcAg在肝细胞内表达亦无明显增加。

该研究结果揭示了HBV rt181T/sw172突变株表达的截短型HBsAg和替换型HBsAg对HBV生物学特性改变具有不同的调节作用,即截短型HBsAg可增强HBV复制并在肝细胞内明显蓄积,而替换型HBsAg则不具有该作用。因HBV rt181T/sw172*和HBV rt181T/sw172L突变株生物学特性存在较大差异,因此对于临床报告的HBV rt181T耐药突变有必要进一步区分是表达截断型HBsAg还是替换型HBsAg。由于HBV rtAl81T突变所产生的HBsAg截短蛋白在改变HBV生物学特性和致病性中可能扮演重要角色,进一步阐明HBV rtAl81T/sWl72*耐药突变株在增强基因转录复制中的确切分子机制,将有助于阐明耐药突变株致病机制的变化,对临床HBV相关疾病的防治工作无疑具有重要的理论和实际意义。

团队介绍:

唐红教授系国家杰出青年基金获得者,博士生导师,现任四川大学华西医院感染性疾病中心主任,生物治疗国家重点实验室感染性疾病研究室主任,中华医学会感染病学分会副主任委员,中华医学会肝病学分会常委,四川省医学会感染病专委会主任委员,四川省医学会肝病专委会候任主任委员。

唐红教授研究团队长期从事肝炎病毒分子生物学、病毒性肝炎及相关肝病的分子致病机理和临床优化治疗研究工作,研究领域主要涉及宿主转录因子对HBV基因组转录与复制的调控;建立了一个新的HBV复制体系,从肝富集转录因子调控肝特异性转录复制这一新的角度阐明了HBV的嗜肝机理;对HBV转录与复制调控在HBV 变异株产生中的作用和机理及在重症乙肝发生中的作用、HBx在HBV转录与复制中的作用及分子机理、核苷(酸)类似物和干扰素抗HBV作用和耐药机理、慢性乙肝抗病毒优化治疗策略等,也进行了一系列具有创新性的研究工作。

研究团队先后承担了包括国家杰出青年科学基金、“863”课题、“973”分课题、““十一五“和”十二五“传染病重大专项课题和国家自然科学基金课题在内的课题二十余项,抗感染药物多中心临床研究课题三十余项。发表论文及综述二百余篇,其中SCI论文一百余篇。曾先后获四川省科技进步一、二、三等奖各1项,中华医学科技奖三等奖1项。

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