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2017年EASL临床实践指南: 乙型肝炎病毒感染的管理(精粹)下篇

发布:2017-05-24 | 来源:临床肝胆病杂志 | 浏览:527

HBV感染仍然是全球一个发病率和病死率均较高的重要公共卫生问题。欧洲肝脏研究协会(EASL)新近发布了《2017 EASL临床实践指南:乙型肝炎病毒感染的管理》(简记为2017 CPG-HBV),参考“推荐意见分级的评估、制定和评价(GRADE)”系统对证据的质量和推荐意见的强度进行评估,更新了关于HBV感染优化管理的推荐意见共78条。2017 CPG-HBV并未全面阐述包括疫苗接种在内的有关HBV感染预防的问题,这些信息可参考2012 CPG-HBV。虽然关于慢性HBV感染发病机制和治疗的认识不断进展,但仍存在尚不清楚的方面,因此临床医师、病人和公共卫生管理部门必须继续根据新出现的证据做出管理选择。

10.失代偿期肝硬化病人的治疗

1. 对失代偿期肝硬化病人,不论HBV复制水平如何,均应立即使用一种高耐药屏障的NA进行治疗,并应进行肝移植评估(1/Ⅱ-1)。

2. 对失代偿期肝硬化病人禁用PegIFNα治疗(1/Ⅱ-1)。

3. 对失代偿期肝硬化病人,应密切监测其对药物的耐受性,以及乳酸性酸中毒或肾功能异常等少见不良反应(1/Ⅱ-1)。

失代偿期肝硬化病人应考虑肝移植,并应尽早开始NAs治疗,在最短的时间内尽可能达到完全的病毒抑制。首选强效的ETV或TDF,不推荐使用抗病毒能力较弱的NAs,禁用PegIFNα。对失代偿期肝硬化病人,推荐ETV剂量为1mg/d,而不是代偿期肝病的0.5 mg/d。尽管NAs总体上有很高的安全性,但还是要关注失代偿期肝硬化病人应用NAs治疗时发生乳酸性酸中毒的问题,对所有MELD评分>22和肾功能受损的病人均应密切监测不良反应。所有NAs的剂量均应根据肾功能状态进行调整。鉴于TAF良好的安全性,其对失代偿期肝硬化病人可能也是一个很好的选择,尤其是对伴有肾功能异常的病人,但目前尚缺乏TAF治疗这类人群的安全性和有效性研究。

失代偿期肝硬化病人应用NA治疗的主要目的是获得临床再代偿,避免肝移植。有很强的证据显示,抗病毒治疗可显著校正失代偿期肝硬化的自然史,改善肝功能,提高生存率。荟萃分析显示,NA治疗的这类病人总生存率和无需进行肝移植的生存率分别超过80%。大约35%经过NA治疗的病人可从等待肝移植的名单上移除,至少40–50%的病人Child-Pugh评分改善≥2分,早期开始治疗的病人效果好于推迟治疗的病人。较高的基线Child-Pugh评分或MELD评分是生存率不佳的预测因子,这意味着疾病的进展可能已越过了不能回复的分界点。相反,治疗过程中Child-Pugh评分或MELD评分早期获得改善是无需肝移植而存活的高效预测因素。治疗1年后,>80%的病人可达到HBV DNA检测不出的水平,并与发生HCC的风险下降相关。对所有失代偿期病人推荐NA终生治疗。但即使在有效的NA治疗的情况下,这类病人发生HCC的风险依然较高,因此仍需强制性长期监测HCC的发生。

11.肝移植后HBV再感染的预防

1. 所有因HBV相关肝病而等待肝移植的病人,均应接受NA治疗(1/Ⅱ)。

2. 推荐联合应用乙肝免疫球蛋白(HBIG)和一种强效NA,预防肝移植后HBV再感染(1/Ⅱ-1)。

3. HBV再感染风险较低的病人可以停用HBIG,但需要继续单用一种强效NA进行预防(2/Ⅱ-1)。

4. HBsAg阴性的病人接受有既往HBV感染证据(抗-HBc阳性)的供者的肝脏时,存在HBV感染的风险,应当接受NA预防性抗病毒治疗(1/Ⅱ-2)。

NA联合HBIG,可使肝移植后HBV再感染的风险降至<5%。强效NA可使联合治疗产生更为有效的协同效应和更好的耐受性,有助于达到抗-HBs水平保持在≥50–100 IU/L这一目标。对于肝移植时HBV DNA阴性的病人,可以考虑短程或不含HBIG的方案。在特定的选择性病人,不含HBIG的ETV预防方案被证明对预防HBV再感染是安全有效的。但对于有HBV再感染高风险的病人(亦即肝移植时HBV DNA阳性、HBeAg阳性、HCC、有HDV或HIV共感染者),应当终生联用NA和HBIG。此外,在肝移植背景下,由于需要同时应用钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors),应注意持续监测肾功能。

由于肝移植后病人处于治疗性免疫抑制状态,HBsAg阴性的病人如果接受了有证据表明原先感染过HBV的供肝(抗-HBc阳性),则存在HBV再激活的风险,有报道这类病人可接受终生LAM预防。

12.特殊人群HBV感染的治疗

A. HIV共感染的病人 

1. 所有HBV共感染的HIV阳性病人,不论CD4细胞计数如何,均应开始抗逆转录病毒治疗(ART)(1/Ⅱ-2)。

2. HIV-HBV共感染的病人应接受基于TDF或TAF的治疗方案(TDF:1/Ⅰ;TAF:1/Ⅱ-1)。

对于HIV/HBV共感染的病人,由于进展为肝纤维化、肝硬化和HCC的风险增高,欧美关于HIV感染病人的管理指南均推荐对这类病人进行抗逆转录病毒治疗(ART),不论CD4细胞计数如何。ART方案中应包含同时具有抗HIV和抗HBV作用的TDF或TAF。停用包含TDF或TAF的ART方案应十分谨慎,因为这有导致HBV再激活进而发生重症肝炎和肝功能失代偿的高风险。

在ART治疗期间,应密切监测肾脏、骨密度及肝脏等方面的药物毒性。ETV是没有强效抗HIV活性、但有强效抗HBV活性的代表性药物。有研究显示,72例HIV和HBV DNA得到稳定抑制的HIV/HBV共感染病人,由含有TDF的ART方案转换为含有TAF的ART方案,>90%的病人仍能维持对HIV和HBV的抑制,而eGFR和骨密度改善。

对于CD4计数降低的肝硬化病人,在开始ART治疗的首月应注意密切监测,以防忽视免疫重建综合征及其后因肝炎发作而引起的肝脏失代偿。由于TDF、TAF或许还有ETV单药治疗有导致HIV耐药突变的可能,所有HBsAg阳性的病人在应用这些药物治疗HBV感染前均需筛查HIV感染情况。

B. HDV共感染的病人

1. 对于HDV-HBV共感染的代偿期肝病病人,目前的治疗选择是应用PegIFNα至少48周(1/Ⅰ)。

2. 对于HBV DNA持续复制的HDV-HBV共感染病人,应考虑NA治疗(1/Ⅱ-2)。

3. 如果耐受性良好,不论治疗期间应答模式如何,均可应用PegIFNα持续治疗至48周(2/Ⅱ-2)。

PegIFNα是目前唯一被证明对慢性HDV感染有某些抗病毒效果的药物。治疗中的病毒学应答率约为17–47%,但治疗结束后24周HDV RNA的阴转率较低(约25%),其后的HDV复制复发率可见于超过50%的曾经产生应答的病人,提示HDV/HBV共感染病人对PegIFNα的持久病毒学应答率很不理想,对所有治疗的病人仍应坚持长期随访。约10%的经过PegIFNα治疗的病人在长期随访过程中可出现HBsAg清除,这可视为HDV感染被治愈的标志。

延长PegIFNα疗程的多项研究未能明确证实可提高对大多数慢性HDV感染病人的疗效。不论是单用PegIFNα还是与TDF联合治疗96周,获得治疗中应答的病人在治疗结束后24周的复发率仍高达36–39%。根据治疗12周和24周的HDV RNA和HBsAg的动力学特征,可在某种程度上估算对PegIFNα产生长期应答的可能性;但由于这些标志物的阴性预测值不强,早期无应答的病人也可能获得晚期应答,所以只要耐受性良好,就不推荐在上述时间点过早停用PegIFNα。而且,长期随访研究提示,基于IFNα的治疗方案本身也可作为疾病进展可能性较低和制定临床终点的独立预测因素。

NAs和利巴韦林(RBV)均未能显示对HDV RNA的显著抑制效果。在慢性HDV/HBV共感染的自然史过程中,尽管HDV常是优势病毒,但也常存在HDV和HBV或两种病毒活性的显著波动,包括交替的优势。对于HBV DNA水平超过2 000 IU/ml的病人,推荐应用NA治疗;对于进展期肝病,也可应用NA阻断残余的HBV复制。对于失代偿期肝病病人,凡能检测到HBV DNA者,均应考虑NA治疗,并进行肝移植评估,但不应使用PegIFNα治疗。

C. HCV共感染的病人

1. 应用直接作用的抗病毒药物(DAAs)治疗HCV感染可能会导致HBV再激活,满足HBV治疗标准的病人应接受NA治疗(1/Ⅱ)。

2. HBsAg阳性的病人接受DAAs治疗时,应考虑同时预防性应用NA直至DAAs停药后12周,且需密切监测(2/Ⅱ-2)。

3. HBsAg阴性、抗-HBc阳性的病人接受DAAs治疗时应注意监测,一旦发生ALT升高应进行HBV再激活的检测(1/Ⅱ)。

HCV共感染可加速慢性HBV感染者的肝病进展和HCC风险。因此,所有慢性HBV感染者均应筛查HCV和其他经血传播的病毒。

高效直接作用药物(DAAs)治疗HCV感染的持久病毒学应答(SVR)率,在HCV/HBV共感染的病人可以与单纯HCV感染的病人相媲美。但在DAAs治疗期间或清除HCV后,有发生HBV再激活的风险。值得注意的是,许多HCV/HBV共感染的病人,以及有进展期肝病的病人,应当给予有效的NA治疗。2013年11月至2016年7月这31个月间,US-FDA鉴定24例HCV/HBV共感染病人应用DAAs治疗HCV感染发生HBV再激活,故已针对这类病人应用DAAs治疗HCV感染可能出现的HBV再激活风险发布了警告。新近有更多资料证实了这种风险的存在。有一项调查显示,10例HBsAg阳性病人中,有3例因为应用DAAs治疗HCV感染而出现显著的HBV再激活,其中2例病情严重。

另有研究显示,103例有HBV既往暴露证据(HBsAg阴性而抗-HBc阳性)的病人应用DAAs控制HCV感染,无一例出现HBV再激活。327例DAAs治疗的病人中,124例抗-HBc阳性的病人无一例出现任何临床或病毒学不良后果。

D. 急性乙型肝炎病人

1. 95%以上的成人急性乙型肝炎病人并不需要特殊治疗,因其可自发性完全恢复(1/Ⅱ-2)。

2. 只有出现凝血障碍或病程迁延的重症急性乙型肝炎病人,应当接受NA治疗并考虑肝移植(1/Ⅱ-2)。

急性乙型肝炎的治疗目标主要是预防发展为急性或亚急性肝衰竭,此外还有缩短疾病相关症状时间,降低病情慢性化的风险。成人急性HBV感染后,95%以上不需抗病毒治疗而可获得临床和病毒学恢复。但少部分病人可能出现威胁生命的重症或暴发性急性乙型肝炎。队列研究显示,及早应用强效NAs进行抗病毒治疗可阻止发生急性肝衰竭,避免肝移植,改善病死率;但对于已经出现急性肝衰竭和进展性肝性脑病的病人,较晚开始的抗病毒治疗难以取得上述防治效果。文献报道支持应用TDF、ETV甚至LAM进行治疗。TAF对控制重症急性乙型肝炎应该也有效,但目前缺乏数据支持。早期给予NA治疗不会增加急性HBV感染慢性化的风险;多中心观察性队列研究显示,基因型A感染的急性乙型肝炎病人,如果在出现急性肝炎表现的8周内给予NA治疗,可以减少慢性化的发生率。

E. 儿童病人

1. 儿童病程通常轻微,大多数儿童病人并不满足标准的治疗适应证。因此,对儿童病人的治疗应当慎重考虑(1/Ⅱ-3)。

2. 对于满足治疗标准的儿童和青少年病人,可应用ETV、TDF、TAF和PegIFNα进行治疗(2/Ⅱ-2)。

大多数儿童的慢性HBV感染呈无症状过程,但显著临床并发症的终生风险不可忽视。自世界卫生组织(WHO)倡导全球HBV疫苗接种以来,儿童HBV的感染率已呈全球性下降趋势。本阶段慢性HBV感染的特点和治疗适应证具有诸多问题,对治疗的安全性要求更高,因此根据成人CHB的治疗策略来外推儿童CHB的治疗策略可能并不适宜。对儿童慢性HBV感染的治疗适应证需仔细评估,并应考虑到非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等其他并存病。总体上倾向于保守处理策略。2013年欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会(ESPGHAN)关于儿童CHB管理的临床实践指南,以及2016年Jonas等发表的关于儿童慢性HBV感染的系统回顾和荟萃分析,对儿童慢性HBV感染管理的相关问题有详细阐述。

普通IFNα、LAM、ADV、ETV和TDF均曾在儿童病人中进行过有效性和安全性评估,结果与成人具有可比性。有一项研究应用TDF治疗12岁至不足18岁的青少年CHB病人。与安慰剂组相比,TDF治疗72周可获得显著的病毒学应答(HBV DNA<400 拷贝/ml)率(89%对0%)和ALT复常率(74%对31%),但两组病人HBeAg的清除率均很低。TDF安全性良好,未见耐药现象发生。新近另一项研究应用ETV治疗ALT正常(<30 IU/ml)的青少年HBV感染者,结果显示HBeAg血清学转换情况并无改善。也曾有研究应用ETV治疗2-12岁的HBV感染者。

F. 医疗保健工作者

1. 单独HBV感染不应当使感染者失去从事外科、牙科、内科或相关健康领域实践或研究的资格(1/Ⅲ)。

2. 血清HBV DNA>200 IU/ml的医疗保健工作者从事易于发生暴露的操作时,可以应用NA治疗以降低传播风险(2/Ⅱ-2)。

根据疾病预防和控制中心(CDC)的推荐意见,不应当剥夺单纯HBV感染者从事外科、牙科、内科或相关医疗保健领域的工作和学习资格。然而,在从事特定的外科、产科和牙科工作时,医务工作者持续存在的皮肤损伤具有将HBV传染给病人的潜在风险。因此,即使未必满足典型的抗病毒治疗适应证,体内有HBV复制的医务工作者也需要进行抗病毒治疗以减少在易于发生暴露的程序中将HBV直接传染给病人的风险。不同的国家对HBsAg阳性的医务工作者有不同的政策规定。目前并无前瞻性临床研究探讨抗病毒治疗对于预防医务工作者传播HBV的效果,也没有关于血清HBV DNA低于200 IU/ml的医务工作者将HBV传染给病人的报道。因此,HBsAg阳性且HBV DNA>200 IU/ml的外科医生、妇科医生及牙科医生等医务工作者,在再次从事易于发生HBV暴露的工作程序前,可选用强效的ETV、TDF或TAF进行治疗,将HBV DNA理想地控制在检测不出或至少<200 IU/ml的水平(CDC推荐:<1000 IU/ml;其他许多国家推荐:<2000 IU/ml)。对执业外科医师服用NA的依从性和有效性应进行监测。从事易于暴露的工作程序、但未抗病毒治疗的医务工作者,应当接受更密切的监测,尤其是当HBV DNA处于临界值时,因为病毒血症具有波动性。这种政策的长期安全性、有效性、并发症和经济性尚不知晓。

G. 妊娠妇女

1. 强烈推荐在妊娠早期三个月筛查HBsAg(1/Ⅰ)。

2. 无进展性肝纤维化的育龄妇女如果计划近期妊娠,可谨慎推迟治疗至孩子出生后(2/Ⅱ-2)。

3. 对于患有CHB、进展期肝纤维化或肝硬化的孕妇,推荐应用TDF治疗(1/Ⅱ-2)。

4. 对于已应用NA治疗的孕妇,原先应用TDF者应继续应用TDF治疗,原先应用ETV或其他NA者应转换为TDF治疗(1/Ⅱ-2)。

5. 所有HBV DNA水平高 (>200 000 IU/ml)或HBsAg水平>4 log10 IU/ml的孕妇,应于妊娠24-28周时开始应用TDF抗病毒预防,并持续至分娩后12周(1/Ⅰ)。

6. 未治疗或正在接受基于TDF治疗或预防的HBsAg阳性妇女,并不禁忌母乳喂养(2/Ⅲ)。

对孕龄妇女在开始抗HBV治疗前应与其讨论生育计划,告知抗HBV药物对妊娠的安全性数据。妊娠期间禁止使用PegIFNα。LAM、ADV和ETV在孕妇中的应用尚缺乏足够的、控制良好的研究。在动物和人类中进行的生殖研究未发现TDF和TBV对胎儿有害的证据。在这2种药物中应优先选用TDF,因其具有更好的耐药屏障,并且在HBV阳性的孕妇中具有更全面的安全性数据。

对于无进展性肝纤维化的育龄妇女,如果近期有妊娠计划,则推迟治疗至新生儿出生后可能是一种较为谨慎的措施。对于有进展性肝纤维化或肝硬化的育龄妇女,如果未来有妊娠计划,可先试用PegIFNα,因其疗程是明确和有限的;但必须提醒病人在PegIFNα治疗期间采取有效避孕措施。若PegIFNα不可应用或治疗失败,则应开始TDF治疗,并在未来的妊娠期间继续维持应用。

若育龄妇女在治疗期间意外怀孕,应重新评估治疗适应证。对于在妊娠期间首次诊断为CHB的妇女,治疗适应证同上。对于伴有进展性肝纤维化或肝硬化的孕妇,明确应当继续治疗,但所用药物应为TDF。

一般认为围产期HBV传播主要发生在生产过程中,并且在大多数情况下会导致慢性HBV感染。阻断围产期HBV母婴传播的措施,有赖在产后12小时内联合应用HBIG和乙肝疫苗。这一预防策略可使围产期HBV母婴传播的概率从>90%降至<10%。HBIG和乙肝疫苗联合预防失败的情况几乎全部见于伴有HBV DNA高载量(>200 000 IU/ml)和/或HBsAg水平超过4 log10–4.5 log10 IU/ml的HBeAg阳性妇女。应用NA进行预防在少数伴有HBV DNA高载量但ALT水平正常的HBeAg阴性妇女也可能有用。应当提醒这些母亲使用NA降低病毒血症水平,增加HBIG和乙肝疫苗预防的效果。LAM、TBV和TDF都曾用于在妊娠末三个月进行预防,其中TDF应当作为首选药物。一项在伴有HBV DNA高载量(>200 000 IU/ml)的HBsAg阳性孕妇中进行的随机对照研究显示,应用TDF进行预防HBV母婴传播的母亲,产后28周的HBV母婴传播率为0%,而安慰剂对照组为7%,且两组的安全性数据相似。如果采用NA进行预防性治疗,亦即仅仅是为了阻断围产期母婴垂直传播而使用NA,则其疗程迄今尚未明确阐明(产后即停或产后3个月再停?)。产后立即停用NA的好处是不影响母乳喂养。此外,TDF可改善妊娠期间或产后早期母体ALT水平的升高,而ALT升高可见于孕期未应用NA治疗的母亲。

哺乳期间NA治疗的安全性尚不清楚。HBsAg可在母乳中检测到,但这不能成为HBsAg阳性母亲不能哺乳的理由。有报道应用TDF治疗的妇女,其乳汁中有一定浓度的TDF,但口服生物利用度有限,因此婴幼儿只是暴露于低浓度药物。

H.接受免疫抑制治疗或化疗的病人 

1. 所有化疗或免疫抑制治疗的候选病人,均应在免疫抑制之前检测HBV标志物(1/Ⅰ)。

2. 所有HBsAg阳性的这类病人应接受ETV、TDF或TAF作为治疗或预防(1/Ⅱ-2)。

3. HBsAg阴性、抗-HBc阳性的病人如果有HBV再激活的高风险,应接受预防性抗HBV治疗(1/Ⅱ-2)。

HBsAg阳性的病人以及HBsAg阴性但抗HBc阳性的病人,如果接受化疗或免疫抑制治疗,包括那些已有的或新出现的生物应答修饰剂,则HBV再激活的风险可以很高,特别是在利妥昔单抗(rituximab)单独应用或与糖皮质激素联合应用时。HBV再激活的风险可分为高(>10%)、中(1–10%)或低(<1%)。因此在开始化疗和免疫抑制治疗前,所有病人均应筛查HBsAg、抗-HBs和抗-HBc。推荐对HBV血清学标志物阴性的病人进行乙肝疫苗接种。免疫虚损的病人可能需要应用高剂量疫苗或强化疫苗才能产生抗-HBs应答。

(1)HBsAg阳性的病人  所有这类病人如果需要接受化疗或免疫抑制治疗,均应及时咨询专家,对HBV感染的阶段进一步评估和诊断。所有这类病人均应给予强效NA治疗或预防。

与有免疫能力的普通CHB病人一样,罹患CHB但需要化疗或免疫抑制治疗的病人也应接受ETV、TDF或TAF治疗,监测和停药原则也一致。相比之下,对于有慢性HBV感染但无慢性肝炎的病人,其最佳处理方法尚存争议。已证明预防性应用LAM能降低HBV再激活的风险及相关的发病率和病死率,但仍有约10%的伴有低水平病毒血症(HBV DNA<2 000 IU/ml)的慢性HBV感染病人,以及较高比例的伴有高水平病毒血症的病人,存在HBV再激活的风险。因此,这种情况下推荐应用ETV、TDF或TAF进行预防。预防性应用NA治疗至少应持续至免疫抑制治疗结束后12个月,基于利妥昔单抗的治疗方案则需要预防性应用NA至免疫抑制治疗结束后18个月,并且只有潜在肝病处于消退状态时才能停用NA。在预防性治疗期间,以及在停用NA后至少12个月,应当每3-6个月监测肝功能和HBV DNA,因为中断NA治疗后有很大比例的病人可出现HBV再激活。

(2)HBsAg阴性、抗-HBc阳性的病人  这类病人HBV再激活的风险随病毒学特点、潜在疾病以及免疫抑制方案的类型和疗程的不同而存在差异。在免疫抑制治疗前应先检测血清HBV DNA水平。如有病毒血症,则治疗方案与HBsAg阳性病人一致。

对于HBV再激活风险高(>10%)的病人,包括因血液肿瘤性疾病而需应用利妥昔单抗或接受干细胞移植治疗的抗-HBc阳性的病人,推荐进行预防性抗病毒。预防性抗病毒应当持续至免疫抑制停止后至少18个月,并应定期监测直至停用NA后至少12个月。有研究显示,这种情况下应用LAM总体上还是比较安全的,虽然也有少数病例因发生LAM耐药而导致HBV病情恶化。对于需要应用长疗程高强度免疫抑制治疗的病人,也可考虑应用ETV、TDF或TAF进行预防。

对于HBV再激活风险中等(<10%)或较低(<1%)的单项抗-HBc阳性病人,通常推荐“早期干预治疗(preemptive therapy)”而不是预防性抗病毒治疗。早期干预治疗是指在免疫抑制治疗期间和治疗结束后,每1-3个月监测HBsAg和/或HBV DNA,一旦检测到HBV DNA或HBsAg逆转,即可开始ETV、TDF或TAF治疗。单项抗-HBc阳性病人主要的病毒学不良事件是出现HBsAg阳性(HBsAg血清学逆转),通常伴有肝炎发作。鉴于HBsAg逆转可导致重症甚至致命的急性肝炎,一旦发现应当尽可能及早给予NA治疗,而不必考虑ALT水平。

对于一些选择性的临床情况,例如免疫抑制疗程长,病人对定期监测的依从性不佳,以及所应用的生物新制剂导致HBV再激活的风险不明确时,则推荐采取通用的预防性抗病毒治疗措施,而不是采用早期干预治疗的策略。

I.透析和肾移植病人 

1. 所有透析和肾移植受者应接受HBV标志物筛查(1/Ⅱ-2)。

2. 需要治疗的HBsAg阳性透析病人应选择ETV或TAF(1/Ⅱ-2)。

3. 所有HBsAg阳性的肾移植受者应接受ETV或TAF预防或治疗(1/Ⅱ-2)。

HBsAg阴性、抗-HBc阳性的病人在肾移植后应监测HBV感染(1/Ⅲ)。

HBV感染在透析和肾移植治疗的病人中仍有较高的流行率,可导致显著的发病率和病死率。因此,所有透析和肾移植病人均应筛查HBV标志物。虽然这类病人对疫苗接种的应答能力受损,但对于HBV血清学标志物阴性的病人仍应进行乙肝疫苗接种,首选强化的乙肝疫苗。所有HBsAg阳性的这类病人,均应向肝病专家咨询,进一步评估和诊断HBV感染阶段和状态。

(1)透析治疗的病人  有慢性HBV感染但无CHB的病人,应接受监测,因为目前并无有力的证据能够证明这种情况可增加肝病的发病率和病死率。相较而言,接受透析治疗的所有HBeAg阳性或HBeAg阴性的CHB病人不论是否有肾移植计划,均应将NA作为首选治疗策略。推荐对这类初治病人首选ETV进行治疗。TAF对NA初治和NA经治/耐药的病人均可选用,但有关研究尚在进行中。当eGFR<50 ml/min 时,除了TAF之外,其他所有NAs的剂量均应根据eGFR值进行调整。在eGFR≥15 ml/min的情况下,TAF的剂量无需调整。PegIFNα在某些有选择的病人也可应用。考虑到透析可降低ALT水平,以ALT作为这类病人的治疗适应证时应当慎重。

HBsAg阴性而抗-HBc阳性的透析病人通常不需预防性抗病毒,但必须密切监测HBV标志物的变化。

(2)接受肾移植的病人 所有HBsAg阳性的肾移植病人均应采用NA进行长期抗HBV预防或治疗,这已被证实可减少此类病人的肝病并发症,改善生存率。初治病人首选ETV。倘若不存在对其他NA耐药的情况,则应避免使用TDF,因其存在肾脏安全问题。TAF既适用于初治病人,也适用于对其他NA产生耐药的病人,尽管目前尚不知晓TAF在肾移植背景下的有效性和安全性。虽然既往有多项研究应用LAM进行预防或治疗,但因LAM耐药风险高,故不推荐用于肾移植HBV感染的预防和治疗。在NAs治疗期间应密切监测肾功能。若发现肾功能下降,可能需要更换NA或进行剂量调整。禁用PegIFNα,以防增加排异反应。

HBsAg阴性而抗-HBc阳性的肾移植病人通常不需要预防性抗病毒治疗,但推荐监测HBsAg以便及时发现少数病人出现HBsAg血清学逆转。若发现HBsAg血清学逆转,应立即给予ETV或TAF进行治疗,不管ALT水平如何。

J. 有肝外表现的病人

1. 有HBV复制和肝外表现的病人应当接受NA抗病毒治疗(1/Ⅱ-2)。

2. 有免疫相关肝外表现的病人不应使用PegIFNα进行治疗(1/Ⅲ)。

HBV相关的肝外表现包括血管炎、皮肤紫癜、结节性多发性动脉炎、关节痛、周围神经病变和肾小球肾炎等。在这些病人可能检测到混合性冷沉球蛋白血症,以及阳性的类风湿因子和炎症标志物(补体因子C3/C4、C-反应蛋白、血沉速度加快)。这些伴有肝外表现和活动性HBV复制的HBsAg阳性病人,可能会对抗病毒治疗产生应答。PegIFNα不应用于治疗有免疫介导性肝外表现的HBV感染者,因其可能会加重这些免疫介导的肝外表现。虽然缺乏关于这种情况的抗病毒治疗对照研究,但病例报告提示应用NA治疗这类病人是安全和有效的。除给予NA治疗外,对特定病人在发病初期应用血浆置换、皮质醇类和潜在的其他免疫抑制药物进行治疗,也可能有益。

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